红霉素最普遍的不良反应为胃肠道反应，严重者可致胃溃疡和胃出血，故医嘱“饭后服用”。一些人误解“饭后服用”的意思是一放下饭碗就服红霉素。殊不知，饱餐后立即吃药，胃内食靡很多，药物不能快速通过胃而进入小肠。红霉素片口服入胃后，先崩解，再溶解，要进入小肠才能吸收。众所周知，人体吸收的部位主要在小肠，因小肠绒毛区域面积大、血流量丰富、且药物在小肠内溶解度好等。服药与吃饭的时间先后很有讲究，因为饮食状况、酸碱度、胃内容物的性质，都能影响药效的发挥。
口服红霉素片剂有红霉素碱糖衣片、琥乙红霉素和无味红霉素三种。红霉素口服应该在饭后服，但并非饭后立即服，切忌空腹服用，因空腹服用药物直接与胃黏膜接触，易致胃溃疡和胃出血。饭后服时药物可被食物稀释，从而减少胃肠道的不良刺激。饭后服一般应在饭后1～2小时再服，因这时胃已大部分排空，但仍有少量食物，如此红霉素被部分稀释，既缓和了对胃黏膜的刺激，又能使红霉素较快进入小肠而被吸收。
现代药理学认为，饱餐后即服红霉素有如下危害：①饱餐后食物降低胃的排空速率，延长了药物在胃内的停留时间，增加了红霉素在胃中的分解失效；②饱餐后食物妨碍红霉素的正常吸收，因食物对红霉素分子有吸附、螯合作用，这也减少了红霉素的吸收；③食物中的蛋白质与红霉素共存时，可氧化成二硫化物，从而降低红霉素的疗效。
最后谈谈服用的注意事项。红霉素类药物为时间依赖型抗生素，且它们的半衰期一般较短，如红霉素片的半衰期为1.5～2小时，故排泄较快。为使其血液中保持有效的杀菌浓度，应每隔6～8小时服药一次，即3～4次/日。红霉素片应整片服用，不能用手掰开，也不能咀嚼，否则红霉素入胃后立即溶出，易致胃溃疡和胃出血。再如红霉素注射粉剂，原规定用5％葡萄糖液溶解，现应用少量注射水溶解后，再注入200毫升生理盐水中，立即静脉滴注。